有機合成操作的經驗總結

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選擇玻璃儀器和攪拌子1)均相反應:物料不超過容器體積的 2/3;(2)非均相、回流或者產生氣體的反應:物料不超過容器體積的小于 1/2,無水無氧的反應時更應注意!維chlenk技術及無水無氧操作中物料的轉移】
 
攪拌裝置的選擇:1)機械攪拌:物料體積>2 L 的非均相體系;(2)強力攪拌:物料體積>3 L 的均相反應和 250 mL~2 L 的非均相體系;(3)磁力攪拌:25~250 mL。
 
反應溶劑的使用:一般底物濃度嚴格控制在 0.3~0.5M;對 Neat 反應(無溶劑反應),物料必須混合均勻,對于一些不易混合均勻的底物,可以先用低沸點溶劑溶劑所有底物,濃縮后再進行Neat反應。
 
加料次序
固體物或液體物加入到液體物中,注意放熱反應防止噴料,控制好溫度,尤其是低溫的反應更應注意。一般不要將所有原料都加到一起后,再加溶劑,因為一些底物混到一起后會劇烈反應。加料順序的確定是在了解反應機理的基礎之上的。
 
反應的具體細節
 
(1)有氣體產生和需要通入氣體的反應一定要有氣體導出裝置,切記不可將反應體系為完全封閉的。除了封管和悶罐很少將反應完全封閉,一個惰性氣體氣球就可以解決大多數問題。產生氣體的反應不建議用氣球。
 
(2)需控溫的反應 (低溫、加熱和放熱反應):要用溫度計至于多口瓶上,要內外溫都要監控 ! 加熱反應常用的油浴加熱,探頭是關鍵,一定要將探頭置于反應瓶附近,不要接觸油浴鍋或加熱圈。
 
(3)熱浴的選擇:盡量用油浴易控溫. 50~160 度;> 160 度用電熱套或沙;冷卻反應:0 度用碎冰冷卻;-5~-18 度用冰鹽浴( NaCl-NaNO3);-50~-78 度用干冰/丙酮;-78~-100 度乙醇/液氮!居袡C化學實驗基本的加熱冷卻與干燥操作技術】【實驗室中各種冷卻浴的冷卻溫度】
 
(4)封管反應:

1、玻璃封管的悶罐,由于會經常爆炸,安全性很低,現在已經很少用。耐壓性更好的不銹鋼悶罐(聚四氟乙烯內膽耐酸堿)應用比較廣泛。
2、聚四氟乙烯的內膽壓緊后,蓋子和杯體一般仍有縫隙,用力壓就下去,松開會彈回,說明此內膽密封良好。不銹鋼套密封時:鋼套里面的鋼墊是小面朝下,兩片鋼墊配合蓋好,擰緊鋼蓋,一般不必用鋼棒助力擰緊,蓋子上方的空是打開時用的。反應結束后,不可立即打開蓋子,要先冷卻,一般情況下冷卻后可以輕松打開,如果打不開可用鋼棒助力打開。
3、反應溶劑的量最多不得超過內杯容量的1/4,反應溫度建議不要超過160℃,否則可能漏氣。
4、反應體系中有氣體生成的反應,因為內部壓力不可預知,建議改用高壓反應釜進行反應;悶罐和小型高壓釜反應都要加防護擋板保護。(P.S.若真正爆炸可能水泥墻都擋不住,所以一定要提前確保反應的安全。)

 
(5)無水無氧操作:玻璃儀器要烘干( 120 度左右), 瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用;要氮氣置換至少三次;用重新處理的溶劑。

有機金屬試劑的量取和轉移:取少量時用注射器,要用氮氣球置于試劑瓶上避免負壓.  大量使用時用聚四氟乙烯導管氮氣壓出.【Schlenk技術及無水無氧操作中物料的轉移】
 
(6)NaH,LAH,Na,K,Li 的使用:注意安全使用!取 LAH 時不可用鐵制勺,用木制或塑料的;Na、K、Li 保存于石蠟油或煤油中,使用前用石油醚洗滌!有機合成中常見的危險反應】
 

(7)催化加氫反應:一定要做好氮氣和氫氣的置換(至少 3 次);Pd/C、Raney-Ni 易于自燃!加料和后處理環節最容易自燃,做此類反應時一定要清空實驗臺,將滅火毯放在手邊,隨時準備滅火。


選反應的跟蹤和檢測
 
檢測反應是反應成功的關鍵。檢測手段:TLC 是最重要簡便直接的;NMR是終極手段, 其它還有 LC-MS、HPLC、GC、GC-MS、IR、UV、X-Ray 等輔助手段!綯LC薄層層析技術】【核磁相關知識文章鏈接】【LCMS基礎】
 
何時檢測可通過實驗現象,如溫度和顏色的變化,氣體或沉淀的析出等。一般反應半個小時要檢測;從快速到慢的反應,可從幾分到幾小時內檢測;過夜反應:  過夜前后要檢測。
 
 反應的后處理和產物的純化
 
后處理是根據反應物質的物理化學性質進行的。
先通過萃。ㄖ饕浅ゴ蟛糠值柠}、高沸點極性溶劑等)、酸堿洗、過濾等得到粗產品。
 

粗產品進一步精制。一般通過重結晶、柱層析、Pre-HPLC、Pre-TLC、蒸餾、升華等;其中重結晶、柱層析是最重要的手段!掌握好這兩個手段是合成技能提高的重要標志!
 【反應后處理的常規方法】【柱層析技術】【爬大板有什么奇技淫巧?】【重結晶】


 工作安排
 
合理安排工作小試和放大要交叉進行,保持二者的連貫性。項目需優化的要一次性想到文獻中提到的所有方法,集中起來平行反應。切不可等一個小試完了再進行下一個,時間是最重要的。!
 
沒有接觸的反應最好上午做,便于跟蹤反應;4~5 個小時未進行完且轉化率低時可考慮改變反應條件,如提高反應溫度。
 

小試和放大
 
小試:小試非常重要!從毫克(mg)到數十克(g)不等,一般滿足項目后面 4~5 步以上的反應,且每步要留有幾十毫克的標準樣品,最好是要有核磁譜圖,尤其是新項目關鍵中間體必須有正確核磁譜圖方可進行放大實驗。
 
小試操作必須嚴格,尤其是對金屬試劑參與的反應一定要用新制干燥的溶劑。
 
小試一定要有結論:嚴格按照文獻后處理操作不擅自改動,是否得到目標物,產率如何,分離純化方法是什么等。
 
 放大: 放大要非常謹慎!
 
小試得到正確結論后方可放大,第一次放大到十倍。謹記:不可盲目放大!不可把原料一次性放大,否則出了問題無法挽回!要循序漸進,可平行幾個反應,集中后處理。
 
嚴格按照小試的條件。
 
對前一兩步中間體的制備,如果是反應簡單,產率高的,原料廉價的可不經過小試直接放大,節約寶貴的時間。!但反應要嚴格監控。
 
 項目進行中的原則
 
優先選擇已有的文獻方法,鼓勵有自己的想法。
 
路線和工作計劃確定后不可輕易更改。
 
要準確計算起始原料的用量,避免從頭來過。
 
最好是每步中間體要得到純品;不可將粗品進行到底,特別是在最后一步反應前,中間體必須進行純化!


總結
 
從現象和本質上理解反應.
 
設置要合理,檢測要及時,后處理要小心,純化手段要省事,
 
小試非常重要,放大要非常謹慎!

 
項目安排要流暢。



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