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對于其中3到4,吡啶的氫化這一步進行闡述。
吡啶的不對稱氫化制備手性哌啶仍然是非常有挑戰性的反應,尤其是2,5-二取代吡啶,所以這里后續使用拆分,無法使用不對稱氫化。
由于PtO2價格較高,所以考察能否將其替代,并且提高順反比例。
使用20%質量的5%Rh/C,乙酸50°C,50psi氫氣,2h轉化率100%,順反比例2:1
而使用20%質量的10% Pd/C, 24h只能達到50%轉化率。
進一步將溶劑乙酸更換成混合溶劑乙醇/乙酸(9:1),5% Rh/C,順反比例提高到2.8:1,并且規模放大后重復性更好。
最終放大至137kg規模。
后處理:反應結束濃縮掉部分乙酸(通過正庚烷共沸置換2次),然后乙醇置換正庚烷(2次),直到正庚烷含量<0.2%, 然后乙醇容易直接投入下一步(10.8%assay的溶液)
這里面有一個夾帶小竅門和大家分享下:
在溶劑置換的過程中,很多時候大家拍腦袋就決定用什么溶劑進行置換,其實大家可以根據共沸數據來選擇夾帶效果比較好的溶劑,以更好地控制最終殘留溶劑量。共沸效果好,那么夾帶效果可能有質的飛越,另外還要綜合考慮夾帶溶劑的沸點差別。這里夾帶乙酸,查了下共沸表,正庚烷帶乙酸的效果最好:共沸溫度92°C,其中乙酸占比33%(當然,減壓情況下,可能達不到這個效果,但是趨勢是沒錯的)
不要小看這么一個思考,說實在的,夾帶是一種很不好的操作,因為一涉及到夾帶,馬上就會涉及到一個溶劑殘留比例的GC測試(除非下一步對混合溶劑比例沒有要求),各個地方GC測試又是非常緊張,所以如果可以在這個方面上動點腦筋,保證一次過,或者如果選擇夾帶效果非常好,幾個批次下來完全沒有問題的情況下,可以直接取消GC檢測(如果有足夠的把握,一般工藝做到很成熟,基本上也可以達到這個水平)。
總結:
1. 吡啶的氫化,選用混合溶劑效果更好。
2. 夾帶可以思考下共沸數據,這樣工藝可能會更加robust,更好地控制溶殘,甚至可以取消掉GC測溶殘。
參考文獻:OPRD APSP
DOI:10.1021/acs.oprd.9b00198

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