對于其中3到4，吡啶的氫化這一步進行闡述。

吡啶的不對稱氫化制備手性哌啶仍然是非常有挑戰性的反應，尤其是2,5-二取代吡啶，所以這里后續使用拆分，無法使用不對稱氫化。

由于PtO2價格較高，所以考察能否將其替代，并且提高順反比例。

  使用20%質量的5%Rh/C，乙酸50°C，50psi氫氣，2h轉化率100%，順反比例2：1

  而使用20%質量的10% Pd/C， 24h只能達到50%轉化率。

  進一步將溶劑乙酸更換成混合溶劑乙醇/乙酸（9:1），5% Rh/C，順反比例提高到2.8：1，并且規模放大后重復性更好。

最終放大至137kg規模。

后處理：反應結束濃縮掉部分乙酸（通過正庚烷共沸置換2次），然后乙醇置換正庚烷（2次），直到正庚烷含量<0.2%, 然后乙醇容易直接投入下一步（10.8%assay的溶液）

這里面有一個夾帶小竅門和大家分享下：

在溶劑置換的過程中，很多時候大家拍腦袋就決定用什么溶劑進行置換，其實大家可以根據共沸數據來選擇夾帶效果比較好的溶劑，以更好地控制最終殘留溶劑量。共沸效果好，那么夾帶效果可能有質的飛越，另外還要綜合考慮夾帶溶劑的沸點差別。這里夾帶乙酸，查了下共沸表，正庚烷帶乙酸的效果最好：共沸溫度92°C，其中乙酸占比33%（當然，減壓情況下，可能達不到這個效果，但是趨勢是沒錯的）

不要小看這么一個思考，說實在的，夾帶是一種很不好的操作，因為一涉及到夾帶，馬上就會涉及到一個溶劑殘留比例的GC測試（除非下一步對混合溶劑比例沒有要求），各個地方GC測試又是非常緊張，所以如果可以在這個方面上動點腦筋，保證一次過，或者如果選擇夾帶效果非常好，幾個批次下來完全沒有問題的情況下，可以直接取消GC檢測（如果有足夠的把握，一般工藝做到很成熟，基本上也可以達到這個水平）。

總結：

1. 吡啶的氫化，選用混合溶劑效果更好。

2. 夾帶可以思考下共沸數據，這樣工藝可能會更加robust，更好地控制溶殘，甚至可以取消掉GC測溶殘。

參考文獻：OPRD APSP

 DOI:10.1021/acs.oprd.9b00198