Chem. Eur. J.：堿調控鈀催化分子內的‘一底物?五反應’

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清華大學付華課題組報道了一種堿調控鈀催化分子內的‘一底物?五反應’。在鈀催化劑的催化作用下，通過改變堿的堿性強度，實現了同一底物分子內的不同五個反應，得到了五個產物。提出了‘一底物?多反應?多產物’的概念，豐富了現代有機合成化學。這種‘一底物?多反應’策略將會顯著地降低成本，增加產物的多樣性，能廣泛地應用于有機合成和藥物化學等領域中。



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圖1 堿調控鈀催化5-芐基-1-(2-鹵代芐基)-2-苯-1H-吡唑-3(2H)-酮的分子內‘一底物?五反應’

對于有機反應中具有多反應位點的底物來說，實現位點選擇性和化學選擇性極具挑戰性。本文以六個反應位點的5-芐基-1-(2-鹵代芐基)-2-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1)為研究對象(圖1)，通過反應條件的變化，探究了其分子內四類反應，包括C(sp3)-H芳基化、C(sp2)-H芳基化、還原Heck反應和芳基C(sp2)?H鍵的多米諾Heck反應/烷基化。在篩選反應條件時發現，不同堿能夠調控鈀催化底物的分子內位點選擇性和化學選擇性：(i) 在100 ℃時，碳酸銫(Cs2CO3促進了1的芐基C(sp3)?H芳基化，提供二氫吡唑并[1,5-b]異喹啉-2(1H)-酮(2)。在140 ℃時，2的異構化形成異喹啉衍生物(2')；(ii) 乙酸鈉(NaOAc)促進了1的芳基C(sp2)?H芳基化反應，形成七元聯苯N-雜環(3)；(iii) 二氯乙酸鈉(NaO2CCHCl2)促進了1的還原性Heck反應，形成1H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-2(8H)-酮(4)；(iv)三氟乙酸鈉(NaO2CCF3)促進了多米諾Heck反應/芳基 C(sp2)?H 烷基化1形成螺雜環(5)。

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圖2 堿調控鈀催化的分子內‘一底物?五反應’可能機理

根據實驗結果，提出了堿控鈀催化5-芐基-1-(2-鹵代芐基)-2-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮分子內的可能反應機理(圖2)。首先，用PPh3/H2O還原Pd(OAc)2轉化為Pd(0)Ln (L = PPh3)。鈀催化劑(Pd(0)Ln)氧化插入到1中的C-I鍵上導致復合物B-1，B-1中芐基C(sp3)?H被較強的堿(Cs2CO3)去質子化，隨后與Pd配位形式B-2。在100 ℃時，B-2的分子內偶合形成2，并釋放出鈀催化劑。在140 ℃時，2的異構化（包括B-3的C=C雙鍵遷移和隨后通過芐基中的質子轉移而裂解N?N鍵）提供2'。


在較弱的堿(NaOAc)存在下，B-1中芐基C(sp3)?H鍵的去質子化是困難的，Pd與B-1中氮原子連接的苯環配位形成鈀配合物B-4。隨后B-4的分子內C(sp2)?H鍵功能化形成B-5，B-5的還原消除形成3，并釋放Pd催化劑。


當反應體系的堿性進一步降低（以NaO2CCHCl2為堿）時，B-4的分子內C(sp2)?H鍵功能化形成B-5并不容易。Pd與B-1中的C = C鍵配位形成B-6和隨后的Heck反應形成B-7。然后在NaO2CCHCl2存在下，DMF和水還原B-7得到B-8。B-8的還原消除形成4，并釋放Pd催化劑。


隨著反應體系中的堿性進一步降低(以NaO2CCF3為堿)，還原劑體系(DMF、水和NaO2CCF3)的還原性降低。因為在非常弱的堿(NaO2CCF3)存在下，鈀催化劑與1不容易形成B-2中間體。于是，隨后的反應經歷了另一條途徑。B-7中Pd與芐基的苯基形成復合物B-9，B-9的分子內C(sp2)?H鍵功能化形成B-10，B-10的還原消除形成5，并釋放Pd催化劑。

論文信息

Base-Controlled Palladium-Catalyzed Intramolecular ‘One Substrate ? Five Reactions’ of 5-Benzyl-1-(2-halobenzyl)-2-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-ones

Can Liu, Xianjin Zhu, Yong Liu, Dr. Haijun Yang, Prof. Hua Fu


Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202203974




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