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光學純的手性α-三級胺片段廣泛存在于有重要生物活性分子或藥物分子結構中。例如κ1a類阿片受體激動劑Fedotozine, HIV非核苷類逆轉錄酶抑制劑DPC 961, 抗瘧疾分子Cipargamin和 V1B 類非肽型血管加壓素拮抗劑Nelivaptan均含有這類結構單元(圖1)。因此,手性α-三級胺片段的高效構建一直是有機化學領域中的研究熱點。
圖1. 含手性α-三級胺片段的生物活性分子或藥物分子 利用手性催化劑實現親核試劑對酮亞胺的催化不對稱加成來構筑手性α-三級胺無疑是一個較理想的方法。近年來,芳基硼試劑對芳基酮亞胺的不對稱加成反應取得了較多的進展,但是無一例外,酮亞胺底物均需要有N-保護基才能表現出較高的反應活性和立體選擇性。采用N-保護基不僅不符合原子經濟性原則,并且脫除磺;蝓0奉惐Wo基反應條件苛刻,限制了這些方法學的實用價值(圖2)。實現芳基硼試劑對無保護酮亞胺的催化不對稱加成無疑是更加實用和高效的方法。 圖2. 芳基硼試劑對芳基酮亞胺的不對稱加成 湯文軍研究員課題組開發的BIBOP型配體已經成功地應用于多類不對稱催化反應。該類配體結構的獨特性在于處于膦原子鄰位的4,4’-取代基。4,4’-取代基的變化可以有效調節配體手性口袋的形狀、深度和電性,從而打造出適合不同催化反應的手性配體(圖3)。 圖3. BIBOP系列配體 該課題組早在2016年就利用銠-WingPhos催化劑發展了芳基硼酸酐對簡單芳基酮的高效不對稱加成方法學,并且實現了艾司西酞普蘭的高效不對稱合成。為了進一步探索催化劑的價值,他們考慮到前人發展的親核試劑對酮亞胺的不對稱加成構筑手性α-三級胺均使用了保護基,保護基帶來了原子經濟性不高、難以脫除的問題,因此,首次嘗試了無保護亞胺底物1a。參考之前銠-WingPhos催化芳基硼酸對芳基酮的不對稱加成反應的條件,作者最初以66% 的收率和99% ee得到了產物。通過一系列的條件優化,包括銠源、溶劑效應、堿效應等等,最后發現銠-WingPhos作為催化劑,CsF作為堿,甲苯作溶劑,在70oC的條件下能給出最優的結果75%的收率和99 % ee。隨后作者考察了亞胺底物芳環上的各種給電子和吸電子基團的兼容性,均表現良好。同時,作者也考察了多種給電子基和吸電子基取代芳基硼酸酐,也順利以良好收率和優秀的立體選擇性得到相應的產物。 圖4. 手性α-三氟甲基-α,α-二芳基胺的高效合成 為了進一步充實無保護亞胺策略合成手性α-三級胺的工作,研究團隊還嘗試了各種其他無保護亞胺。在探索過程中,發現很多無保護亞胺容易發生雙鍵的異構導致水解反應的發生。經過文獻調研發現了靛紅類無保護亞胺已經有人報道過,隨后他們用相同的條件催化芳基硼酸酐對靛紅亞胺的不對稱加成反應。最初的結果并不理想(21% yield, 56% ee),他們著手條件優化,希望同時提升收率和立體選擇性。在一系列常規的溶劑效應、堿效應等研究后,沒能實現更好的結果。隨后又加入各種添加劑,考察了多種類型的添加劑(銀鹽、銅鹽、有機堿等),發現加入35 mol% AgF能一定程度提升收率至51%,而立體選擇性并無提升?紤]到靛紅類亞胺底物與三氟甲基苯基酮亞胺在結構上差異較大,WingPhos很可能不是最佳配體。因此,研究團隊對配體進行了大量的修飾,主要就是改變BIBOP骨架上4,4’位置上的取代基。據作者介紹,湯文軍課題組的成員進組初期通常要鍛煉合成手性膦配體的能力,正是這樣的能力,使得他們能在課題瓶頸期取得突破。作者正是在合成了PFBO-BIBOP配體后順利將立體選擇性提高到97% ee,同時具有93%的收率。接下來他們合成了一系列的手性3-氨基-3-芳基吲哚酮產物。為簡單說明該方法學的實用價值,他們還進行了克級產物的合成(圖5)。 圖5. 代表性的3-氨基-3-芳基吲哚酮產物 工作進行到此,作者認為這項研究投稿到《德國應化》被認可的可能性很高。隨即整理數據進行了投稿。結果是遺憾的,投稿三天后,副主編便把拒稿信息反饋回來,由于沒有送審,因此沒有給出任何拒稿理由。失望之余,研究團隊重新評估了這項研究。為了增加亮點,他們必須再加入其它的研究內容,而考慮到銠催化的芳基硼試劑對酮亞胺的加成反應已經有了很多報道,反應機理得到了清晰的闡釋,沒有可以研究的空間。他們認為如果能用該方法學高效合成一個有重要生物活性的分子,將能很好地呼應“無保護亞胺具有原子經濟性、實用性”的主題。作者調研文獻發現抗瘧疾活性分子Cipargamin具有3-氨基-3-芳基吲哚酮結構,是一個理想的目標分子。 當他們著手合成Cipargamin時,發現高度官能團化的吲哚硼酸化合物7a難以合成,在畏難情緒主導下,退而求其次,選擇化合物7a’理論上可以得到Shibasaki合成Cipargamin的高級中間體,這樣也能完成Cipargamin的形式合成。在經過多步反應合成7a’后,發現硼酸7a’對亞胺8的加成得到的產物僅有56% ee,這說明吲哚硼酸的性質和其他雜環硼酸還是存在差異(圖6)。 圖6. 初始的合成方案 為了能夠實現Cipargamin的形式合成,他們再次退而求其次,選擇了底物7b作為親核試劑,預期高立體選擇性得到化合物9b,隨后通過氧化環化得到化合物10b(10b是合成Cipargamin的高級中間體)。通過多步反應合成化合物7b后,在銠-PFBO-BIBOP催化體系下,不對稱加成反應結果同樣令人遺憾(69% yield, 15% ee)。作者分析認為7b中Boc基團的存在是導致立體選擇性差的原因,后續相繼使用Br, NO2等基團替換7b中的NHBoc,但是均得不到理想的結果(圖7)。 圖7. Cipargamin形式合成的嘗試 在研究進入瓶頸期時,他們又重新梳理了合成Cipargamin的思路。對于這樣結構并不復雜的小分子,即使通過上述方法完成了對其形式合成也并不完美。于是,重新尋找合成化合物7a的方法是更加合理的選擇。在查閱文獻后,經過多種嘗試,幸運地合成出了化合物7。更加令人驚喜地是,化合物7與亞胺8的加成能以96% ee的立體選擇性獲得產物9?s酮9在酸性條件下脫保護原位環合生成亞胺,隨后硼烷/2-甲基吡啶條件下高非對映選擇性地還原生成二級胺10。最后,三乙基硅烷/三氟乙酸條件下脫除三苯甲基保護基順利完成Cipargamin的立體選擇性合成(圖8)。 圖8. Cipargamin的高效合成 相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201910008上,第一作者是博士研究生朱金斌。據作者介紹,在他們課題組雖然研究工作具有很大的挑戰,但是每個人的理論水平和合成水平都能得到很大的提高,而且導師給出的課題立意往往很好,如果能順利做出課題,通常都能發表在很好的期刊上。他們課題組發展的一系列剛性、大位阻的膦手性配體為建立各種高效的不對稱催化反應帶來無限可能。 【課題組介紹】 湯文軍課題組的研究方向包括:1. 發展高效、實用、綠色的催化反應方法學,2. 復雜天然產物全合成,3. 藥物綠色合成。 圖9. 湯文軍組發展的代表性配體 圖 10. 湯文軍組2019年5月合影

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