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C2位取代的咪唑及其衍生物是構成廣泛具有生物活性的天然產物和藥物分子的核心結構單元,并對其生物活性有著至關重要的影響,對于咪唑類化合物的有效構建一直以來是化學家們的研究熱點之一,持續吸引著國內外科研工作者的廣泛關注。近年來,過渡金屬催化的C-H鍵選擇性直接官能化方法逐漸成為制備雜環化合物的有力工具,并成功實現了咪唑C2位的選擇性芳基化和烷基化反應,但對于咪唑C2位的直接C-H鍵烯基化反應仍然存在較大的挑戰性,僅有零星研究,缺少高效通用的催化體系。
最近,中國人民大學徐立進教授/賴文珍教授和賓夕法尼亞大學Patrick J. Walsh教授合作,在前期對吲哚和吡啶酮的直接C-H鍵活化/脫羰烯基化反應的研究基礎上,使用價廉易得的烯酸作為偶聯試劑,在過渡金屬銠催化條件下,借助大位阻、富電子雙齒磷配體的螯合輔助作用,成功實現了咪唑C2-H與多種類型烯酸的脫羰偶聯反應,該反應無需外加氧化劑,具有高的區域和立體選擇性,對一系列不同取代的咪唑和苯并咪唑底物均具有良好的官能團耐受性。詳細的機理研究和DFT計算,為深入探究反應機制提供了重要的見解。
作者以N-嘧啶咪唑1a與肉桂酸2a為起始底物,對反應條件進行了考察,利用一價銠催化劑配合多種富電子配體進行廣泛篩選,實驗發現正確選擇氮導向基團和雙齒膦配體是實現這一轉化的關鍵因素。 在最優條件下,作者對反應的底物范圍進行了廣泛的考察,研究結果表明,對于具有不同取代基的咪唑類底物,反應都可以很好的進行,不同類型的富電子或缺電子取代的肉桂酸類化合物也均可以被很好的兼容;值得注意的是,對于不同取代基的丙烯酸及共軛多烯酸類化合物,在該催化條件下,仍然可以保持反式選擇性順利地進行反應。此外,該催化體系還適用于苯并咪唑類底物,實現了苯并咪唑C2位的選擇性直接烯基化。同時,作者對該催化體系的應用性進行了考察,實現了對嘧啶導向基團的脫除,重要的是,在Rh(III)催化下,作者實現了咪唑C2烯基化產物的C5位進一步烯基化,得到咪唑C2,C5位雙烯基化產物。機理研究實驗初步確定了C-H鍵的斷裂并非該反應的決速步驟,競爭反應實驗推測C-H鍵的活化過程可能經歷了親電芳香取代機制,以這樣的研究為基礎,結合DFT理論計算,作者提出了可能的反應歷程。 總之,作者開發了一種高效、便捷的Rh(I)催化的咪唑與烯酸的脫羰偶聯新方法,實現了咪唑C2位的直接烯基化。該方法為實現從簡單原料快速構建一系列結構和立體多樣性的咪唑類化合物提供新的有效策略,在有機和藥物合成領域具有重要的應用價值。 論文信息 Ligand-Promoted Rh(I)-Catalyzed C2-Selective C?H Alkenylation and Polyenylation of Imidazoles with Alkenyl Carboxylic Acids Haoqiang Zhao, Zhenli Luo, Ji Yang, Bohan Li, Jiahong Han, Lijin Xu, Wenzhen Lai, Patrick Joseph Walsh 第一作者趙浩強,中國人民大學/賓夕法尼亞大學聯合培養博士。 Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202200441

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