不對稱環加成是構建立體化學復雜的分子模塊的理想策略。其中(4+2)和(3+2)的不對稱環加成反應已經得到了較為全面的發展，但是對(4+3)的不對稱環加成研究還很缺乏。以發表的不對稱(4+3)的不對稱環加成僅限于使用活化呋喃和預活化的氧烯丙基前體作為底物，大大限制了該反應的通用性和多樣性。

脫芳構吲哚表現出了獨特的反應活性。Martin和Rawal分別實現了其與富電子的二烯硅烷的(4+3)環加成反應（圖1A）。由于反應中間體的高能性質，原位生成一個臨界陽離子物種是非常有必要的。酸催化劑因為具有寬的光譜機會與其結合，現已實現了手性磷酸催化的(3+2)和(4+3)的環加成反應（圖1B）。但是底物上的給電子取代基是必需的，因為需要穩定缺電子反應中間體，以及抑制由于高堿性手性磷酸陰離子帶來的副反應。本文Benjamin List團隊使用IDPi作為催化劑實現了(4+3)的不對稱環加成反應（圖1C）。

圖1

作者使用吲哚醇1a和二烯硅烷2a為模板底物對反應條件進行了優化。當使用酸性較強的Tf₂NH (在乙腈中PK_a = 0.3)，可以以90%的產率得到3a，而使用弱酸性的手性磷酸(在乙腈中PK_a = 13.6)時，基本上無法發生反應，主要是因為生成了共價硅烷化的手性磷酸物種，無法進行進一步的反應。在不加2a時，在手性磷酸催化下，生成了二聚的產物。是生成了親核的2-乙烯-1H-吲哚與反應中間體在弱的Br?nsted酸環境中發生了二聚。而使用IDPi類的催化劑6i可以以98%的產率和95.5:4.5的er值得到目標產物。

圖2

在最佳反應條件下，作者對底物的普適性進行了探討。當吲哚環上的5,6,7號位上帶有給電子或鹵素原子取代時，都能良好的兼容。接著又對偕二甲基中的甲基換用了不同的取代基，炔基、芳基等取代基都能兼容，但是對映選擇性都有略微的下降。此外，作者還對得到的產物進行了一系列的衍生化（圖3B）。

圖3

作者通過控制實驗證明了二烯硅烷、關鍵活性物種以及N-H鍵在催化循環中的重要性。磷譜檢測顯示，催化劑IDPi中的其中一個非對映氧原子在二烯硅烷2a的作用下發生了硅烷化，在加入1a后又重新釋放出IDPi，說明發生了硅基轉移。

圖4

基于以上研究，作者提出了可能的催化循環，并對幾個關鍵中間體進行了理論計算。

圖5

綜上所述，本文成功實現了在IDPi催化下偕二甲基取代的2-吲哚醇與二烯硅烷的(4+3)的不對稱環加成反應。拓寬了(4+3)的不對稱環加成反應的多樣性和通用性。

Design of an OrganocatalyticAsymmetric (4 + 3) Cycloaddition of

2?Indolylalcohols withDienolsilanes

https://doi.org/10.1021/jacs.2c02216