Oxa-Matteson反應實現過程可控的醚合成

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迭代反應是現代合成中構建核苷酸,肽和多糖等大分子的重要方法。除了大分子之外,迭代化學在構建小有機分子(SOM)的應用中,在實現自動化或可程控合成方面受到了越來越多的關注。目前,迭代合成SOM的策略幾乎完全基于C-C鍵形成反應,例如Suzuki偶聯和Matteson型反應。特別是Matteson型反應:控制碳卡賓插入C-B鍵,可以通過精確調節插入序列對分子骨架進行精細操作(圖1a)。

圖1

鑒于雜原子通常存在于分子骨架中,本篇文獻作者芝加哥大學董廣彬教授團隊提出雜原子是否可以在Matteson鏈傳遞過程中像類卡賓那樣以迭代方式插入(圖1b)。這一想法將能夠可程控地構建骨架中包含雜原子的不同SOM。醚結構廣泛存在于生物學重要分子中(圖2),本篇文獻實現了一種新的醚合成策略,方法是通過將氧連續插入硼酸鹽的C-B鍵(“O插入”)和碳卡賓插入所得硼酸酯的O-B鍵(“C插入”),名為oxa-Matteson反應(圖1c)。

圖2

與典型的硼同系物相比,oxa-Matteson反應可能面臨許多挑戰:首先,對于O插入步驟,雖然硼酸鹽C-B鍵轉化為C-O鍵已得到充分證實(例如,在經典的硼氫化/氧化反應中),但生成的硼酸酯中間體由于其易水解。此外,對于C插入步驟,將卡賓插入硼酸酯的O-B鍵一直是一種難以捉摸的過程。這可能是由于相對與碳(例如烷基或芳基)基團相比,氧的親核性低。此外,由于硼酸酯中間體中存在三個O-B鍵,因此控制遷移基團的選擇性也是挑戰之一。最后,如何一鍋法將O插入與C插入合并是另一挑戰,因為與典型的Matteson反應不同,每個步驟都涉及兩種不同的試劑。因此,這兩種反應條件的相容性問題不容忽視。

為解決上述問題,作者首先研究了硼酸鹽C-B鍵的O插入。作者使用BnBpin和PhBpin被用作模型底物,分別代表烷基和芳基硼酸鹽。其中叔胺氧化物,尤其是N,N-二甲基苯胺氧化物效果最好(圖3)。

圖3 

接著,使用了CH2Br2作為C插入試劑(圖4),經過條件篩選以85%收率成功得到了直鏈烷基氧硼。

圖4

作者對底物普適性進行了考察(圖5),除了芐位以外,其他烷基Bpin也能實現該反應。此外還有帶不同取代基的芳基Bpin以及一些天然產物的衍生化都能很好地實現(圖5)。

圖5

接著,作者對產物6進行了各種轉化,并通過這一方法成功合成了ACC抑制劑的中間體,相比之前的辦法提高產率至65%。值得一提的是作者還利用這一oxa-Matteson反應進行了不同鏈長及結構的醚的迭代合成,通過序列控制和不同的終止條件,成功合成各種不對稱聚醚化合物(圖6)。

圖6

最后,作者提出了如下機理(圖7),RBpin與2{attr}3123{/attr}首先形成硼酸陰離子中間體A,然后通過PhNMe2的離去,R基團進行1,2遷移,得到O插入產物ROBpin(通過11B NMR監測)。然后ROBpin在低溫下與類卡賓反應,例如LiCH2Br,形成配合物B(通過11BNMR監測)。在較高溫度下,烷氧基部分發生1,2-遷移,生成目標產物。

圖7

總結:作者開發了第一個oxa-Matteson反應,反應通過依次將O,C插入到硼酸鹽的C-B鍵中。由于廣泛的反應范圍和官能團耐受性,該方法提供了一種獨特的、可程控的方法合成不同的醚。將雜原子(碳以外)迭代插入分子骨架中可能會帶來更多的應用。作者提到通過Matteson反應開發其他雜原子插入的正在進行中。

文章鏈接:doi.org/10.1021/jacs.2c03621


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