迭代反應是現代合成中構建核苷酸，肽和多糖等大分子的重要方法。除了大分子之外，迭代化學在構建小有機分子(SOM)的應用中，在實現自動化或可程控合成方面受到了越來越多的關注。目前，迭代合成SOM的策略幾乎完全基于C-C鍵形成反應，例如Suzuki偶聯和Matteson型反應。特別是Matteson型反應：控制碳卡賓插入C-B鍵，可以通過精確調節插入序列對分子骨架進行精細操作（圖1a）。

圖1

鑒于雜原子通常存在于分子骨架中，本篇文獻作者芝加哥大學董廣彬教授團隊提出雜原子是否可以在Matteson鏈傳遞過程中像類卡賓那樣以迭代方式插入（圖1b）。這一想法將能夠可程控地構建骨架中包含雜原子的不同SOM。醚結構廣泛存在于生物學重要分子中（圖2），本篇文獻實現了一種新的醚合成策略，方法是通過將氧連續插入硼酸鹽的C-B鍵（“O插入”）和碳卡賓插入所得硼酸酯的O-B鍵（“C插入”），名為oxa-Matteson反應（圖1c）。

圖2

與典型的硼同系物相比，oxa-Matteson反應可能面臨許多挑戰：首先，對于O插入步驟，雖然硼酸鹽C-B鍵轉化為C-O鍵已得到充分證實（例如，在經典的硼氫化/氧化反應中），但生成的硼酸酯中間體由于其易水解。此外，對于C插入步驟，將卡賓插入硼酸酯的O-B鍵一直是一種難以捉摸的過程。這可能是由于相對與碳（例如烷基或芳基）基團相比，氧的親核性低。此外，由于硼酸酯中間體中存在三個O-B鍵，因此控制遷移基團的選擇性也是挑戰之一。最后，如何一鍋法將O插入與C插入合并是另一挑戰，因為與典型的Matteson反應不同，每個步驟都涉及兩種不同的試劑。因此，這兩種反應條件的相容性問題不容忽視。

為解決上述問題，作者首先研究了硼酸鹽C-B鍵的O插入。作者使用BnBpin和PhBpin被用作模型底物，分別代表烷基和芳基硼酸鹽。其中叔胺氧化物，尤其是N,N-二甲基苯胺氧化物效果最好（圖3）。

圖3 

接著，使用了CH₂Br₂作為C插入試劑（圖4），經過條件篩選以85%收率成功得到了直鏈烷基氧硼。

圖4

作者對底物普適性進行了考察（圖5），除了芐位以外，其他烷基Bpin也能實現該反應。此外還有帶不同取代基的芳基Bpin以及一些天然產物的衍生化都能很好地實現（圖5）。

圖5

接著，作者對產物6進行了各種轉化，并通過這一方法成功合成了ACC抑制劑的中間體，相比之前的辦法提高產率至65%。值得一提的是作者還利用這一oxa-Matteson反應進行了不同鏈長及結構的醚的迭代合成，通過序列控制和不同的終止條件，成功合成各種不對稱聚醚化合物（圖6）。

圖6

最后，作者提出了如下機理（圖7），RBpin與2{attr}3123{/attr}首先形成硼酸陰離子中間體A，然后通過PhNMe₂的離去，R基團進行1,2遷移，得到O插入產物ROBpin（通過¹¹B NMR監測）。然后ROBpin在低溫下與類卡賓反應，例如LiCH₂Br，形成配合物B（通過¹¹BNMR監測）。在較高溫度下，烷氧基部分發生1,2-遷移，生成目標產物。

圖7

總結：作者開發了第一個oxa-Matteson反應，反應通過依次將O，C插入到硼酸鹽的C-B鍵中。由于廣泛的反應范圍和官能團耐受性，該方法提供了一種獨特的、可程控的方法合成不同的醚。將雜原子（碳以外）迭代插入分子骨架中可能會帶來更多的應用。作者提到通過Matteson反應開發其他雜原子插入的正在進行中。

文章鏈接：doi.org/10.1021/jacs.2c03621