- A+
手性胺與硼酸協同催化α,β-不飽和羧酸與環烷酮的對映選擇性1,4-加成反應
本文作者：有機小白 導讀 最近，日本名古屋大學Ishihara教授課題組在《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）發表文章，報道了通過手性胺與硼酸的協同催化，實現α,β-不飽和羧酸與環烷酮的對映選擇性1,4-加成反應。在手性胺與硼酸存在下，環烷酮與羧酸分別被活化為手性烯胺與混合酸酐，并以高產率和高對映選擇性得到相應的1,4-加成產物。另外，該產物可以進一步氧內酯化，以高非對映選擇性得到螺環內酯衍生物。 Enantioselective 1,4-Addition Reaction of α,β-Unsaturated Carboxylic Acids with Cycloalkanones Using Cooperative Chiral Amine-Boronic Acid Catalysts Takahiro Horibe, Takashi Hazeyama, Yuto Nakata, Kazuki Takeda, and Kazuaki Ishihara* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, ASAP DOI: 10.1002/anie.202007639 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 正文 1,5-酮羰基化合物是天然產物和藥物分子的重要合成砌塊，α,β-不飽和羰基化合物與酮的1,4-加成反應是合成該化合物最直接的方法（Scheme 1a）。迄今為止，化學家們已經研究了各種缺電子烯烴，如α,β-不飽和醛、酮、酯和酰亞胺，其中酮通過烯胺催化模式被活化。相比之下，利用α,β-不飽和羧酸的反應還未有相關研究（Scheme 1b），可能是由于在手性胺催化劑或相應烯胺的存在下，羧酸質子易脫去，產生的羧酸根負離子不再具有吸電子性。對映選擇性1,4-加成反應也僅有幾例，但受限于相對活潑的親核試劑（二烯、氧、硫、氮親核試劑）。而對于α,β-不飽和羧酸的低活性親核試劑，比如酮，并未有相關的文獻報道，可能是因為手性烯胺能夠快速捕捉羧酸質子而不會發生共軛加成。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 自1996年Yamamoto課題組報道了缺電子硼酸作為高效催化劑實現羧酸與胺的脫水縮合以來，許多課題組也報道了一些高效的硼酸催化劑，能通過脫水將羧酸活化為混合酸酐，用作�；噭┒侨跤H電性的羧酸。 在此，日本名古屋大學Ishihara教授課題組利用硼酸催化劑形成混合酸酐來活化α,β-不飽和羧酸，手性胺與酮形成手性烯胺，兩種催化模式彼此兼容，共同實現了α,β-不飽和羧酸與酮的對映選擇性1,4-加成反應（Scheme 1c）。 首先，作者使用反式肉桂酸1a與環戊酮2a作為模板底物，進行了反應條件的優化（Table 1）。最終，最優催化劑組合確定為A6與B2（entry 7），以99%收率，62:38 dr和87%/87% ee得到了目標產物3a。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下來，作者考察了β-取代丙烯酸1的底物范圍（Table 2）。當與環戊酮2a反應時，苯環上吸電子基、給電子基以及取代位置均能很好地兼容。雜芳基、烷基取代也同樣適用于該反應。值得注意的是，底物1o和1p具有反應位點的選擇性。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者又將環戊酮2a換為環己酮2b進行反應（Table 3）。與2a相比，盡管2b反應性降低，但催化劑組合換為A5和B1，溫度升至60 °C后，反應仍可順利進行，以高對映選擇性和中等非對映選擇性得到了目標產物，而線性的酮（如2-丁酮、2-戊酮）在類似條件下不能發生該反應。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 之后，作者將3a衍生為5a，其對映選擇性仍保持不變，并對5a進行了單晶分析（Scheme 2）。非對映體(R,S)-5a與(R,R)-5a表明，反應的低對映選擇性是由于酮部分發生α-差向異構化所致。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者認為通過烯胺催化的非對映選擇性質子化反應能夠提高3a的dr值。實驗發現，化學計量的L-脯氨醇衍生物6能高效地將dr值提高到87:13（Scheme 3）。但是當無6存在時，室溫下其dr值會逐漸降低，可能是自身差向異構化導致。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 之后，作者利用高價碘催化，成功實現了1,4-加成產物3a和4a的高非對映選擇性氧內酯化（Scheme 4）。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下來，作者進行了反應機理的研究。B1與1a反應，分離出中間體10（Scheme 5a）；rac–A4與2a反應，分離出中間體rac–11（Scheme 5b）；這兩種活性中間體在25 °C反應，以51% 收率和83:17 dr得到了3a（Scheme 5c）。如果用非活化的2a或1a分別與活性中間體10或11反應，則無法得到3a。以上結果充分說明了兩個底物必須分別被兩種催化劑同時活化才可以進行1,4-加成反應。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者對A4·HBF4和A5·HBF4與2a反應的產物12和13進行了單晶分析（Figure 1），結果表明，13的聯萘二面角（55.15°）大于12（53.18°），加之13具有立體位阻的3,3’-烷氧基，使環戊烯部分周圍的手性口袋變得狹窄，從而提高了對映選擇性。 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.） 總結 日本名古屋大學Ishihara教授課題組首次利用手性胺與硼酸協同催化實現了α,β-不飽和羧酸與環烷酮的對映選擇性1,4-加成反應。環烷酮與羧酸分別被活化為手性烯胺與混合酸酐，并以高產率和高對映選擇性得到了相應的1,4-加成產物。隨后該產物進行氧內酯化，以高非對映選擇性得到了相應的螺環內酯，該結構廣泛存在于藥物分子中
目前評論：0