on style="text-align: justify; text-indent: 0em; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">手性對映體純烯丙醇是有機合成中的重要合成砌塊。雖然已有多種高對映選擇性合成仲烯丙基醇的方法，但叔烯丙醇的催化不對稱合成鮮有報道。環狀叔烯丙醇主要由炔酮通過串聯加成/環化實現對映選擇性合成；對于非環產物，主要通過乙烯基金屬試劑與酮的不對稱加成進行合成（Scheme 1a）。然而，其立體化學選擇性受限于底物，并且需要高催化劑負載量和大量乙烯基金屬試劑。2011年，Tambar等人首次報道了催化不對稱[2,3]-Meisenheimer重排反應（Scheme 1b）。烯丙基N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排是構建手性對映體純烯丙醇的替代方法。近期，德國斯圖加特大學René Peters課題組利用基于平面手性二茂鐵的雙環鈀作為催化劑，通過含三取代烯烴N-氧化物的[2,3]-Meisenheimer重排實現了叔烯丙醇衍生物的不對稱合成（Scheme 1c），該成果發表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202001725）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者選擇含三取代烯烴的烯丙胺1a作為模型底物（Table 1）。在-20 ℃下，1a經m-CPBA氧化得到N-氧化物2a，其經AgOAc（5 mol%）活化的[FIP-Cl]2（2.5 mol%）處理后，再經Cl/AcO交換得到3a（產率86%；ee=72%）。由[PPFIP-Cl]2和[PPFOP-Cl]2生成的相應含五苯基二茂鐵的催化劑是烯丙基亞氨酸酯和氨基甲酸酯進行[3,{attr}3130{/attr}的優良預催化劑，但表現出較差的活性和對映選擇性。然而，用AgOAc活化的C2-對稱雙環鈀[FBIP-Cl]2以及混合雙核鈀/鉑環[FBIPP-Cl]2均表現出高對映選擇性和產率。隨后，作者對[FBIP-Cl]2進行進一步優化，發現未活化的[FBIP-Cl]2也表現出良好的催化活性。除了可以減少活化步驟外，未活化的[FBIP-Cl]2還具有相同的對映選擇性，并且在低催化劑負載量下仍表現出良好的催化活性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者考察了該反應的底物范圍（Table 2）。除線性烷基外，反應也可以耐受α-支鏈烷基部分。此外，反應還具有很強的官能團耐受性（包括相當敏感的官能團），包括可烯醇化的醛基、未保護的醇、硅醚、親電性甲苯磺酸酯、可烯醇化的酯、碳酸芐酯、芐基醚、環氧化物和烯烴部分等均可表現出良好的產率和對映選擇性。另外，作者發現該反應具有立體特異性，從而可以通過底物獲得高對映選擇性，其中殘基RE和RZ顯示出類似的空間需求。此外，該反應類型并不限于基于二芐胺的N-氧化物，還適用于二乙胺基部分。然而，當鈀催化重排開始后，底物2o更傾向于熱重排，并且新制備的2o已含有少量外消旋重排產物（1.7%）。另外，該方法在具有芳香烯烴取代基的底物的對映選擇性方面也有一定的用途：當RE=Ph＆RZ=Me時，ee值達到74%；而RE=Me＆RZ=Ph時，ee值僅為42%。為了證明其實用性，作者還用(Z)-2m進行了放大實驗，并以82%的產率分離得到522.0 mg產物3m（ee=88%）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了考察反應是否通過分子內重排形成產物，作者進行了交叉實驗。當用鈀環催化劑處理烯丙基N-氧化物2b/2o（1:1）混合物時（Scheme 2），反應以良好且相似的產率得到兩種預期產物，而通過1H-NMR未檢測到交叉產物。因此，反應過程最可能是分子內重排。
作者通過1HNMR光譜對ca.60%的轉化率進行監測，發現轉化率與時間呈近似線性關系，表明對N-氧化物2a為零階依賴。因此，可能出現底物飽和，并且可能是底物二配位的結果，其中烯烴和N-氧化物均與一個或兩個金屬中心鍵合。這種高配位親和力也可以解釋為什么通常幾乎無活性的氯橋聯二聚體[FBIP-Cl]2可以用作催化劑而無需通過銀鹽活化。此外，該線性關系表明產物抑制是可忽略的。
在反應過程中，作者還進行了質譜研究（ESI）。10 h后，具有精確質量的鈀環被檢測到，其質量適合于一個或兩個底物分子的配位，在反應5 min后即可檢測到，這與底物飽和情況相符。然而，1H-NMR過于復雜不能確定靜止狀態的精確結構。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明對映體純重排產物是合成叔烯丙醇的有用前體，立體異構體3n和3o的環氧通過還原開環及后續N-O鍵裂解得到二醇5和(ent)-5（Scheme 3）。此外，作者利用3k和3l制備得到單芐基保護的二醇4k（74%）和4l（94%）。作者利用同樣的方法將模型反應中制備的產物3a轉化為4a，通過與報道的旋光數據比較來確定絕對構型。對比3a和4a的ee值，發現N-O鍵的裂解發生極少的外消旋化。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
結語：
René Peters課題組報道了通過基于二茂鐵的雙環鈀催化劑[FBIP-Cl]2催化的不對稱Meisenheimer重排立體選擇性構建非環叔烯丙醇的有效方法。該方法不需要活化催化劑和額外添加劑，只需較低的催化劑負載量，并且反應條件溫和甚至可以耐受高反應性的官能團。
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