on label="Copyright ? 2015 playhudong All Rights Reserved." donone="shifuMouseDownStyle('shifu_t_026')" style="white-space: normal; margin: 1em auto; border-width: initial; border-color: initial; border-style: none; text-align: center;">大環分子macrocycles通常受到構象約束，并且大環中取代基的大小會賦予分子平面手性，而很多平面手性是分子功能化的必須構象。預測何時會出現平面手性以及有機合成平面手性困難重重。本文在前期研究的基礎上，挖掘成熟的脂肪酶CALB在對映和阻轉選擇性生物催化平面手性大環化合物的能力。此方法可使簡單的結構單元以高對映選擇性形成大環，并允許人們進一步修飾形成具有各種結構特征的大環分子。
背景1：動態動力學拆分(dynamic kinetic resolution, DKR)是一項涉及過渡金屬催化和生物催化協同工作的策略。據文獻報道，該方法涉及一種過渡金屬絡合物催化底物（通常是仲醇或胺）的外消旋作用，以及一種酶（通常是脂肪酶）選擇性地�；�一種對映異構體，隨后經脫酰作用獲得所需的醇和胺（圖C）。
大環化合物能夠顯示拓展的分子框架，同時保留一定的構象特征，且分子框架的尺寸會限制芳香族單元在骨架內的旋轉。天然產物萜烯和大環肽中的平面手性現象很常見，在藥物發現中，阻轉異構現象變得越來越明顯（圖1）。然而這類化合物在有機合成中面臨著艱巨的挑戰，即必須形成剛性的同時賦予高度的對映體選擇性。因此，阻轉選擇性的大環化是罕見的，而在環烷的形成過程中利用催化誘導不對稱的情況更為少見。
Fig. 1. Examples of planar chiral macrocycles in natural products and pharmaceuticals
該課題組前期發現Candida antarctica lipase B (CALB)在仲醇的DKR中獲得成功，本文在芐基二醇的大環內酯化中使用了該酶（圖2A）。作者首先測試了具有未取代芳族核（1a）的分子，并以合理的收率獲得所需的非手性大環2a，接著測試了芳香基團取代的環化影響，發現使用較大的溴取代基（二醇1c）進行大環化的成功率最低。隨后作者重新設計了芳香族母核取代的起始二醇（圖2B中的5），結果以良好的收率和高對映選擇性獲得了所需的對環環烷6。盡管降低溫度會降低6的收率，但升高溫度不會對收率產生任何有利影響，也不會降低總對映體純度。
Fig. 2. Biocatalytic synthesis of planar chiral macrocycles employing a lipase CALB. (A and B) Development of the biocatalytic macrocyclization.為了檢測的CALB催化能力，研究人員測試了其對不同底物(如：芳香環取代基、長鏈端二酸)的活性，發現該脂肪酶都以一定的對映和阻轉選擇性催化相應的大環產物的形成。
Fig. 3. Scope of the biocatalytic macrocyclization to afford planar chiral cyclophanes.
隨著對環境問題的普遍了解，生物催化可以提供創新的解決方案。通過生物催化DKR工藝獲得平面手性環烷具有巨大潛力：市售脂肪酶的熱穩定性和高對映選擇性使其成為大環化工藝的理想選擇，且使用簡單結構單元便可以快速建立手性復雜性。本文利用常見的二酸或二酯作為連接基，使用脂肪酶CALB將芳香族二醇順序�；饔脕磉M行大環化，而芳香族二醇可進行多樣化，此策略將為藥物開發提供便利。
來源：遇見生物
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