西北農林科技大學化學與藥學院常明欣教授

手性二芳基甲胺和大位阻胺是天然產物、藥物和生物活性化合物的重要砌塊^[1], 也是手性配體的合成和催化劑設計中的關鍵要素^[2]. 其主要合成方法包括外消旋體的拆分, 芳基金屬或芳基硼試劑對亞胺的不對稱加 成^[3]和亞胺的不對稱氫化^[4]等. 對于氮上沒有保護基團的手性二芳基甲胺的合成, 因為氮對過渡金屬的強配位能力而導致的抑制作用^[5,6], 相應成功的不對稱催化報道非常少見. 湯文軍團隊^[7]利用大位阻的Wingphos實現了含硼化合物對非保護的芳基三氟甲基亞胺的不對稱加成(Scheme1a); Zhang課題組^[8]使用Ir/N-Me N-Bn Monophos催化劑完成了非保護的二芳基亞胺的不對稱氫化(Scheme 1b).

圖式1  氮上無保護的二芳基甲胺的合成方法

最近, 南方科技大學張緒穆和殷勤團隊^[9]以銨鹽為胺源, 氫氣作為還原劑, Ru-Segphos絡合物作為手性催化劑, 成功實現了二芳基酮和大位阻芳香酮的不對稱還原胺化反應, 以制備手性二芳基甲胺和大位阻芳香胺(Scheme 1c). 作者通過在酮底物中引入鄰位羥基基團以活化羰基, 加速亞胺生成, 其與亞胺形成分子內氫鍵以穩定亞胺中間體; 同時, 羥基上的氫、路易斯酸鈦酸四異丙酯(Ti(Oi-Pr)₄中的鈦會與氮原子形成配位鍵, 促使單一E構型的亞胺生成, 從而解決二芳基酮或大位阻酮在不對稱還原胺化(ARA)反應中亞胺的生成和對映選擇性控制的難題(Scheme 2).

圖式2   底物引入鄰羥基與亞胺形成氫鍵或配位鍵

作者通過嘗試各種酸添加劑, 最終確定以路易斯酸Ti(Oi-Pr)₄為添加劑, 甲醇(MeOH)為溶劑, 手性配體采用軸手性雙膦配體(S)-SegPhos. 該反應具有較好的底物普適性, 在鄰羥基苯基芳基酮底物進行擴展的研究中(Scheme 3), 產物的對映選擇性不受芳基取代供電子性質(Me、MeO等)或者吸電子性質(F、Cl、Br、CF₃等)的影響, 雜芳基底物也能與反應體系兼容;產率方面則受取代基電子效應的影響, 普遍來說具有吸電子取代基產物的產率低于具有供電子取代基產物的產率. 大位阻單芳基酮的底物擴展時,如含芐基、2-異丁基、異丙基、環己基、叔丁基和金剛烷基的底物均能獲得相應的氨基芐基酚產物. 此外, 該反應在不對稱控制方面表現十分突出, 可區分兩個均含鄰位取代基的芳基.

圖式3  底物范圍

為進一步證明該反應的實用性, 作者也對產物進行了相關的修飾(Scheme4), 如產物中羥基的去除, 脫羥基后的產物2可作為合成左西替利嗪(levocetirizine)的關鍵手性中間體. 作為多種生物活性分子和天然生物堿中的結構單元的NH異吲哚啉酮4, 可通過化合物3經羰基化、分子內酰胺化、N-Boc脫保護三步反應獲得. 作者也將產物應用于手性配體的合成, 由化合物5與丙二酰亞胺二乙酯二鹽酸鹽縮合, 制備了一種新型的手性苯并惡嗪骨架配體6.

圖式4  該反應的在藥物和配體合成中應用

總之, 張緒穆和殷勤團隊通過在底物上引入鄰羥基基團來形成氫鍵或配位鍵, 成功實現了鄰羥基取代的二芳基和大位阻酮的直接不對稱胺化還原反應. 此外, 克級實驗、手性藥物左西替利嗪中間體、異吲哚啉酮化合物以及新型苯并惡嗪配體的合成, 進一步證明了該方法的實用性.為手性二芳基甲胺和大位阻胺的高效合成提供了新途徑.

南方科技大學殷勤副教授

該文發表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(6):1802-1803.  DOI:10.6023/cjoc202000036, 

References

[1]Afanasyev, O. I.; Kuchuk, E.; Usanov, D. L.; Chusov, D. Chem. Rev. 2019, 119, 11857.

[2]Zhang, Z.-M.; Chen, P.; Li, W.; Niu, Y.; Zhao, X.-L.; Zhang, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 4350.

[3]Chen, D.; Xu, M.-H. Chin. J.Org. Chem. 2017, 37, 1589 (in Chinese).
(陳雕, 徐明華, {attr}3229{/attr}化學, 2017,37, 1589.)

[4]Xie, J.-H.; Zhu, S.-F.; Zhou, Q.-L. Chem. Rev. 2011, 111, 1713.

[5]Nugent, T. C. Chiral AmineSynthesis: Methods, Developments and Applications,Wiley-VCH, Weinheim, 2010.

[6]Li, W.; Zhang, X. In Topics inCurrent Chemistry, Vol. 343, Springer, Berlin, 2014.

[7]Zhu, J.; Huang, L.; Dong, W.; Li, N.; Yu, X.; Deng, W.; Tang, W. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 16119.

[8]Hou, G.; Tao, R.; Sun, Y.; Zhang, X.; Gosselin, F. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2124

[9]Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, Q.; Yin, Q.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 5321.