在有機合成中，將大宗化學品轉化為結構更復雜、附加值更高的產物是化學工作者孜孜不倦的追求。其中，多組分反應是實現這個目標的方法之一。在多組分反應中，常常會有三種及以上的底物參與反應，因此可以快速實現復雜分子的構建。碳碳π鍵的三組分契合偶聯反應（three-component conjunctive cross-couplings）是在傳統偶聯反應的基礎上引入中間的連接試劑，可以實現親核試劑、親電試劑與連接試劑的三組分偶聯反應（Scheme 1a）。在這個領域中盡管化學家們取得了一系列進展，但這些方法嚴重依賴于有機金屬試劑，而且需要預官能團化的原料與貴金屬催化劑。

羧酸作為一種大量存在的化學品，近年來常常作為親核性偶聯試劑參與傳統偶聯反應。尤其是最近發展起來的“金屬光催化劑”催化的反應，在這些反應中，羧酸可以經過單電子轉移介導的脫羧過程產生烷基自由基，并可參與到后續Ni催化的偶聯反應中。雖然這類反應得到了廣泛的應用，但是這類反應在烯烴參與的三組分契合偶聯反應中的應用卻報道較少。迄今為止，“金屬光催化劑”參與的三組分契合偶聯反應僅限于使用活化的底物，如草酸酯或烷基硅酸酯等，這類底物需要現合成，增加了反應的步驟。因此，發展羧酸直接參與的相似反應具有重要意義。最近，英國布里斯托大學的Varinder K. Aggarwal課題組報道了光催化羧酸和烯基硼酸酯的脫羧Giese反應。在這個反應中，產生α-硼自由基3是整個反應的關鍵。隨后，該課題組設想將產生的α-硼自由基與Ni催化的偶聯反應結合，實現了“金屬光催化劑”參與的三組分脫羧契合偶聯反應，實現了分子復雜性的快速構建。同時，產生的羧酸酯可用于后續的進一步轉化（Scheme 1a）。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201916340）。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者設想的反應歷程如下（Scheme 2）：首先光敏劑在光照下被激活到達激發態，與羧酸底物發生單電子介導的脫羧過程，產生α-氨基烷基自由基8；隨后8與烯基自由基加成生成α-硼自由基3；另一方面，零價Ni對芳基鹵代物加成后生成二價Ni中間體9，對α-硼自由基3進行自由基捕獲過程后發生還原消除得到目標產物。產生的一價Ni可在光敏劑作用下可再生為零價Ni活性催化劑。在這個過程中，有兩個挑戰性步驟需要調控：1）自由基8對烯基硼酸酯的加成要快于對二價Ni中間體9的加成速度；2）α-硼自由基3對二價Ni中間體9的速度要快于被光敏劑還原的加成速度。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者采用Boc保護的脯氨酸1a、烯基硼酸酯2a與4-氟碘苯10a為模板底物進行條件優化（Table 1），通過對烯基硼酸酯、芳基鹵代物及溶劑等條件的優化，作者確定了反應的最優反應條件為：NiCl₂·dtbbpy為金屬催化劑、4CzIPN為光敏劑、碳酸銫為堿、DMA為溶劑，底物于藍光照射下反應16 h，最終以79%的收率得到目標產物。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

確定了反應最優反應條件后，作者隨后對反應的底物范圍進行了擴展（Table 2）。環狀的二級及三級氨基酸均能參與到反應中，非環狀的一級、二級及三級氨基酸也是良好的底物。然而，具有NH基團的底物收率較低。除了α-氨基取代的羧酸，α-氧取代的羧酸也是合適的底物。隨后，作者比較了不同位阻的氨基酸對于產物結果的影響。作者發現隨著氨基酸位阻的增大，三組分偶聯產物的占比越高；而隨著氨基酸位阻的減少，兩組分偶聯的產物占比越高。

隨后，作者考察了不同烷基碘代物對于反應的影響，其中，富電性的底物能很好地參與反應。缺電性的底物雖然能參與反應，但產物不穩定。其他Michael受體，如丙烯酸酯等不能得到相應產物。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，為了說明反應的實用性（Scheme 4），作者利用此方法合成了生物堿sedamine和allosedamine。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：Varinder K. Aggarwal課題組發展了鎳和光協同催化的三組分脫羧偶聯反應，合成了一系列結構復雜的烷基硼酸酯化合物，并通過此方法完成了一類生物堿的合成。