這里介紹Omecamtiv Mecarbil的公斤級合成工藝。

該化合物的構建主要在于脲的構建，通過逆合成分析，采用的是胺2和異氰酸酯3或胺基甲酸苯酯4進行縮合制備。

床前期API的供應主要采用shcheme2的合成方法。但是該方法存在一些明顯的缺點不利于進一步放大：

1. 第一步原料7比較昂貴

2. 第一步需要當量的鎳催化劑

3. 第一步溫度高達200°C

4. 第一步反應時間長，需要數天

5. 第二步還原胺化有過度還原以及多烷基化雜質生成，需要繁瑣的成鹽和游離過程除去雜質。

6. 中間體異氰酸酯3無法長期使用，因為它是一種不穩定的油。并且在儲存的過程中會變質，生成二聚或者三聚雜質。

7. 因為異氰酸酯具有致突變性，需要增加一道在醇溶劑中進行重結晶步驟來完全除去異氰酸酯。

8. 通過該結晶最終得到的產品呈細針狀，結塊成團，非常難過濾，耗時長，并且干燥也要很長時間。

鑒于這些缺點，需要更加robust的工藝來進一步提供API。

首先是2的合成上需要改進。

換成了scheme 3的溴代+取代的方式。

其中溴代有2取代雜質生成，但是后續只有單取代12可以和5反應，成鹽可以除去雜質13，以63%收率99%純度得到化合物14.  雖然純度合格，但是收率偏低，浪費了不少物料。最終通過加入還原劑HPO(OEt)2的方法，將二溴化合物13還原成目標化合物12，總收率提高到81%，LC純度達到99%。

緊接著是硝基還原步驟，中間有較多的過渡態，如果還原不徹底，會有較多中間態雜質。需要進行仔細控制，才能保證工藝進行地比較順利。從MeOH/H2O中進行重結晶比較有挑戰性，需要使用濃鹽水作為反相溶劑，才能保證較高的回收率，然后再通過淋洗除去NaCl。

通過在線紅外監測，可以發現中間有明顯的羥胺生成:

還原過程中，溫度不宜過高，否則有脫芐雜質生成，一般控制溫度在25°C以下。

  最終在工廠放大工藝如下：經過了部分調整，先進性游離再還原

由于異氰酸酯不穩定，改用其他策略，通過與胺基甲酸酯進行縮合，進行條件篩選，最終確定使用苯酯效果最好。

最終整體工藝：生產了248kg

文中還有不少重結晶細節，感興趣的同學可以細細看下原文

原始文獻：OPRD 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00200

總結：

1. 反應的過程中，如果有大量的物料損失，應考慮一些技巧進行物料回收，達到高收率。這個是合成上的策略，不要以為工藝上可以除去，任由物料損失�；�本上大小雜質通過合理的化學控制，都是可以明顯提高收率的，要注意去開發方法來提高收率。

2. 脲的合成策略。異氰酸酯如果不穩定，可以使用氨基甲酸苯酯進行縮合