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這里介紹Omecamtiv Mecarbil的公斤級合成工藝。
該化合物的構建主要在于脲的構建,通過逆合成分析,采用的是胺2和異氰酸酯3或胺基甲酸苯酯4進行縮合制備。
床前期API的供應主要采用shcheme2的合成方法。但是該方法存在一些明顯的缺點不利于進一步放大:
1. 第一步原料7比較昂貴
2. 第一步需要當量的鎳催化劑
3. 第一步溫度高達200°C
4. 第一步反應時間長,需要數天
5. 第二步還原胺化有過度還原以及多烷基化雜質生成,需要繁瑣的成鹽和游離過程除去雜質。
6. 中間體異氰酸酯3無法長期使用,因為它是一種不穩定的油。并且在儲存的過程中會變質,生成二聚或者三聚雜質。
7. 因為異氰酸酯具有致突變性,需要增加一道在醇溶劑中進行重結晶步驟來完全除去異氰酸酯。
8. 通過該結晶最終得到的產品呈細針狀,結塊成團,非常難過濾,耗時長,并且干燥也要很長時間。
鑒于這些缺點,需要更加robust的工藝來進一步提供API。
首先是2的合成上需要改進。
換成了scheme 3的溴代+取代的方式。
其中溴代有2取代雜質生成,但是后續只有單取代12可以和5反應,成鹽可以除去雜質13,以63%收率99%純度得到化合物14. 雖然純度合格,但是收率偏低,浪費了不少物料。最終通過加入還原劑HPO(OEt)2的方法,將二溴化合物13還原成目標化合物12,總收率提高到81%,LC純度達到99%。
緊接著是硝基還原步驟,中間有較多的過渡態,如果還原不徹底,會有較多中間態雜質。需要進行仔細控制,才能保證工藝進行地比較順利。從MeOH/H2O中進行重結晶比較有挑戰性,需要使用濃鹽水作為反相溶劑,才能保證較高的回收率,然后再通過淋洗除去NaCl。
通過在線紅外監測,可以發現中間有明顯的羥胺生成:
還原過程中,溫度不宜過高,否則有脫芐雜質生成,一般控制溫度在25°C以下。
最終在工廠放大工藝如下:經過了部分調整,先進性游離再還原
由于異氰酸酯不穩定,改用其他策略,通過與胺基甲酸酯進行縮合,進行條件篩選,最終確定使用苯酯效果最好。
最終整體工藝:生產了248kg
文中還有不少重結晶細節,感興趣的同學可以細細看下原文
原始文獻:OPRD 2019 APSP
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00200
總結:
1. 反應的過程中,如果有大量的物料損失,應考慮一些技巧進行物料回收,達到高收率。這個是合成上的策略,不要以為工藝上可以除去,任由物料損失;旧洗笮‰s質通過合理的化學控制,都是可以明顯提高收率的,要注意去開發方法來提高收率。
2. 脲的合成策略。異氰酸酯如果不穩定,可以使用氨基甲酸苯酯進行縮合

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