沙利度胺（一種安眠藥，鎮靜劑，Thalidomide，也叫反應停）最早在1953年由諾華前身CIBA藥廠在嘗試開發抗生素時合成出來，并且在1957年在西德被用作非巴比妥酸類鎮靜催眠藥。緊接著于1958年到1961年間，在歐洲，日本，加拿大上市。但是在1961年，Lenz和McBride發現該藥會產生意想不到的先天畸形，造成了大的災難。在1962年，該藥被召回了。

但是該藥物對于其他疾病的治療效果也不斷被挖掘，比如對于麻風病，類風濕性關節炎，腫瘤性疾病，艾滋病，多發性骨髓瘤，間皮瘤，節段性回腸炎，惡性腫瘤。在1998年，Celgene用Thalidomide治療麻風結節性紅斑（erythema nodosumleprosum ，ENL）被FDA批準。最近幾年，沙利度胺已經被用來治療多種疾病，包括麻風病，艾滋病，節段性回腸炎，風濕性關節炎，癌癥等等。

雖然合成化合物I有多種方法，但都存在各種各樣缺陷：收率低，條件苛刻，高溫，繁瑣純化，使用有毒試劑或者溶劑，步驟太長。最后一步環合，使用了NaNH2/NH3/Fe(NO3)3, 高壓，導致了低收率，反應時間長，生成各種副產物。從化合物III到I，收率只有19%。

經過改進，發展了路線2，兩步即得到產物

第一步直接使用L-谷氨酸開酸酐環，進一步用乙酸銨關環制備脲，兩步收率：56%

從而避免了中間體III和V的制備，兩個兩步都直接縮成了一步。

關于沙度利安的細節：

1. 大部分孕婦在懷孕6~8周后都會有妊娠反應。我們常說的食欲不振、喜酸都是妊娠反應，除此外還有頭暈乏力、惡心嘔吐等系列反應。她們在早起后第一感覺是惡心想吐，甚至有可能持續整天。“抑制妊娠反應” ，對于孕婦來說絕對是福音。沙利度胺的鎮靜作用能緩解妊娠反應，自然受到廣大孕婦追捧。沙利度胺以“反應�！毕�卷全球，據說光是聯邦德國一個月消費量就達到了一噸。但市場繁榮的背后，卻是另一個驚天悲劇。1960年，歐洲地區的新生兒畸形比率異常升高。這些畸形嬰兒沒有臂與腿，或是手和腳連在身體，如同海豹的肢體，因此被稱作“海豹畸形兒”。1年后，澳大利亞產科醫生威廉·麥克布里德提出反應停是嬰兒畸形的元兇！這個觀點發表在《柳葉刀》雜志上，一石激起千層浪。麥克布里德所接生的產婦中，就有許多人產下海豹兒，而她們都服用過“反應�！� 。與此同時，歐洲和加拿大也已經發現超過8000名海豹兒。病理學實驗也證實了他的觀點，沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。格蘭泰公司迅速收回了市場上所有產品，但1萬多名海豹兒已經無法挽救。1961年，這種藥物不再允許銷售，而格蘭泰公司始終拒絕承擔責任。直到2012年8月13日，在德國施托爾貝格。格蘭泰公司首席執行官為曾經的錯誤公開道歉，并制作了名為“生病的孩子”銅像。世人苦等50年換來這看似誠懇的道歉，最終也只能引來了一片罵聲。

  2010年一篇發表在《Science》上的論文，指出了沙利度胺的致畸機制。人體存在兩種多肽CRBN和DDB1，能產生與四肢發育相關的信號分子。沙利度胺會與其直接或間接地結合，該蛋白因此失去了作用，導致四肢發育畸形。研究人員還以雞和斑馬魚為模型，進行體內實驗。果然，斑馬魚胸鰭和聽囊發育異常，同時與四肢發育相關的信號分子表達顯著下降。

2. 雖然當時歐洲許多國家都上市了這個藥，但是當時美國卻禁止了該藥物上市。當反應停風靡全球時，為何在市場巨大的美國遲遲未上市?這要提到一個關鍵人物Dr. Frances Kelsey（凱爾西女士），時任美國食品和藥品監督管理局（FDA）藥物審查員。她在一項研究中看到沙利度胺有神經系統副作用，因此堅持要求廠商補充臨床試驗資料，面對多方壓力始終沒有妥協。正是她對原則的堅守使美國幸免了這場悲劇，凱爾西女士因此登上《華盛頓郵報》封面，并獲得由肯尼迪總統親自授予的“杰出聯邦公民總統獎”。

接下來，在凱爾西女士的大力推動下，美國于 1962年10月通過了《柯弗瓦哈里斯修正案》（Kefauver Harris Amendment），該法案要求：新藥上市前需向 FDA 證明產品的有效性和安全性，而在1938 年 ~ 1962 年間僅在藥物安全基礎上通過審批上市的 4000 多種藥，僅需進行有效性實驗否則不得繼續銷售。一系列新的條款為藥品安全奠定重要基礎，堪稱藥物監管史上里程碑式的法案。

3.沙利度胺的藥理作用與不良反應的本質來源于它的兩種旋光異構體 S(-)， S(-) 發揮免疫抑制作用，同時與致畸有關。由于沙利度胺在體內代謝會自動生成消旋體，因此兩種異構體的作用很難完全避免。

兩種異構體的轉化：

總結：

這篇文獻很有意思，無論是從藥的適應癥還是合成本身，都體現了一些道理

1. 就算藥物在一種適應癥上折戟了，也不能代表它就無法在新的適應癥上可能有其他很好的治療效果。

2. 很多復雜的合成路線，我們如果多多思考，就會有新的突破。能不能把2步變成1步？3步變成1步？4步變成1步？好比文中直接使用L-谷氨酸開環，一步到位。醋酸銨直接關環，一步到位。當你在為你的保護基讓路線work而感到異常高興的時候，你的競爭對手或許已經開發出了不用保護基的路線，所以，永遠不要停止對事物的探索，因為它永無止境。沒有最好，只有更好。

只要進一步探索，就能推翻你原來的沾沾自喜，讓你更上一層樓。

3. 禍兮福之所倚,福兮禍之所伏。塞翁失馬，焉知非福。好和壞都是人為的主觀念想，而實際上它們之間能否相互轉化，取決于我們是否有足夠的智慧去實現。

4.手性是自然界里面很神奇的東西，并不僅僅從化合物的角度去看。很多有不同手性的化合物，活性可能都是相反的。自然界也會因為手性而豐富多彩，所以研究的人，要充分意識到手性可能帶來的各種物理，化學，生物差異。這個好比工藝的質量控制，對于風險把控很重要。如果能對各種雜質（可以把異構體當做雜質）進行研究，那么對化合物的認知，就會有大幅度提高，從而避免風險。

原始文獻：

OPRD, 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00122