- A+
沙利度胺(一種安眠藥,鎮靜劑,Thalidomide,也叫反應停)最早在1953年由諾華前身CIBA藥廠在嘗試開發抗生素時合成出來,并且在1957年在西德被用作非巴比妥酸類鎮靜催眠藥。緊接著于1958年到1961年間,在歐洲,日本,加拿大上市。但是在1961年,Lenz和McBride發現該藥會產生意想不到的先天畸形,造成了大的災難。在1962年,該藥被召回了。
但是該藥物對于其他疾病的治療效果也不斷被挖掘,比如對于麻風病,類風濕性關節炎,腫瘤性疾病,艾滋病,多發性骨髓瘤,間皮瘤,節段性回腸炎,惡性腫瘤。在1998年,Celgene用Thalidomide治療麻風結節性紅斑(erythema nodosumleprosum ,ENL)被FDA批準。最近幾年,沙利度胺已經被用來治療多種疾病,包括麻風病,艾滋病,節段性回腸炎,風濕性關節炎,癌癥等等。
雖然合成化合物I有多種方法,但都存在各種各樣缺陷:收率低,條件苛刻,高溫,繁瑣純化,使用有毒試劑或者溶劑,步驟太長。最后一步環合,使用了NaNH2/NH3/Fe(NO3)3, 高壓,導致了低收率,反應時間長,生成各種副產物。從化合物III到I,收率只有19%。
經過改進,發展了路線2,兩步即得到產物
第一步直接使用L-谷氨酸開酸酐環,進一步用乙酸銨關環制備脲,兩步收率:56%
從而避免了中間體III和V的制備,兩個兩步都直接縮成了一步。
關于沙度利安的細節:
1. 大部分孕婦在懷孕6~8周后都會有妊娠反應。我們常說的食欲不振、喜酸都是妊娠反應,除此外還有頭暈乏力、惡心嘔吐等系列反應。她們在早起后第一感覺是惡心想吐,甚至有可能持續整天。“抑制妊娠反應” ,對于孕婦來說絕對是福音。沙利度胺的鎮靜作用能緩解妊娠反應,自然受到廣大孕婦追捧。沙利度胺以“反應!毕砣,據說光是聯邦德國一個月消費量就達到了一噸。但市場繁榮的背后,卻是另一個驚天悲劇。1960年,歐洲地區的新生兒畸形比率異常升高。這些畸形嬰兒沒有臂與腿,或是手和腳連在身體,如同海豹的肢體,因此被稱作“海豹畸形兒”。1年后,澳大利亞產科醫生威廉·麥克布里德提出反應停是嬰兒畸形的元兇!這個觀點發表在《柳葉刀》雜志上,一石激起千層浪。麥克布里德所接生的產婦中,就有許多人產下海豹兒,而她們都服用過“反應! 。與此同時,歐洲和加拿大也已經發現超過8000名海豹兒。病理學實驗也證實了他的觀點,沙利度胺對靈長類動物有很強的致畸性。格蘭泰公司迅速收回了市場上所有產品,但1萬多名海豹兒已經無法挽救。1961年,這種藥物不再允許銷售,而格蘭泰公司始終拒絕承擔責任。直到2012年8月13日,在德國施托爾貝格。格蘭泰公司首席執行官為曾經的錯誤公開道歉,并制作了名為“生病的孩子”銅像。世人苦等50年換來這看似誠懇的道歉,最終也只能引來了一片罵聲。
2010年一篇發表在《Science》上的論文,指出了沙利度胺的致畸機制。人體存在兩種多肽CRBN和DDB1,能產生與四肢發育相關的信號分子。沙利度胺會與其直接或間接地結合,該蛋白因此失去了作用,導致四肢發育畸形。研究人員還以雞和斑馬魚為模型,進行體內實驗。果然,斑馬魚胸鰭和聽囊發育異常,同時與四肢發育相關的信號分子表達顯著下降。
2. 雖然當時歐洲許多國家都上市了這個藥,但是當時美國卻禁止了該藥物上市。當反應停風靡全球時,為何在市場巨大的美國遲遲未上市?這要提到一個關鍵人物Dr. Frances Kelsey(凱爾西女士),時任美國食品和藥品監督管理局(FDA)藥物審查員。她在一項研究中看到沙利度胺有神經系統副作用,因此堅持要求廠商補充臨床試驗資料,面對多方壓力始終沒有妥協。正是她對原則的堅守使美國幸免了這場悲劇,凱爾西女士因此登上《華盛頓郵報》封面,并獲得由肯尼迪總統親自授予的“杰出聯邦公民總統獎”。
接下來,在凱爾西女士的大力推動下,美國于 1962年10月通過了《柯弗瓦哈里斯修正案》(Kefauver Harris Amendment),該法案要求:新藥上市前需向 FDA 證明產品的有效性和安全性,而在1938 年 ~ 1962 年間僅在藥物安全基礎上通過審批上市的 4000 多種藥,僅需進行有效性實驗否則不得繼續銷售。一系列新的條款為藥品安全奠定重要基礎,堪稱藥物監管史上里程碑式的法案。
3.沙利度胺的藥理作用與不良反應的本質來源于它的兩種旋光異構體 S(-), S(-) 發揮免疫抑制作用,同時與致畸有關。由于沙利度胺在體內代謝會自動生成消旋體,因此兩種異構體的作用很難完全避免。
兩種異構體的轉化:
總結:
這篇文獻很有意思,無論是從藥的適應癥還是合成本身,都體現了一些道理
1. 就算藥物在一種適應癥上折戟了,也不能代表它就無法在新的適應癥上可能有其他很好的治療效果。
2. 很多復雜的合成路線,我們如果多多思考,就會有新的突破。能不能把2步變成1步?3步變成1步?4步變成1步?好比文中直接使用L-谷氨酸開環,一步到位。醋酸銨直接關環,一步到位。當你在為你的保護基讓路線work而感到異常高興的時候,你的競爭對手或許已經開發出了不用保護基的路線,所以,永遠不要停止對事物的探索,因為它永無止境。沒有最好,只有更好。
只要進一步探索,就能推翻你原來的沾沾自喜,讓你更上一層樓。
3. 禍兮福之所倚,福兮禍之所伏。塞翁失馬,焉知非福。好和壞都是人為的主觀念想,而實際上它們之間能否相互轉化,取決于我們是否有足夠的智慧去實現。
4.手性是自然界里面很神奇的東西,并不僅僅從化合物的角度去看。很多有不同手性的化合物,活性可能都是相反的。自然界也會因為手性而豐富多彩,所以研究的人,要充分意識到手性可能帶來的各種物理,化學,生物差異。這個好比工藝的質量控制,對于風險把控很重要。如果能對各種雜質(可以把異構體當做雜質)進行研究,那么對化合物的認知,就會有大幅度提高,從而避免風險。
原始文獻:
OPRD, 2019 APSP
DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00122

目前評論:0